Completo

Introducción

La vitamina D incluye a un grupo de compuestos que exhiben actividad biológica como calciferol, D2 ergocalciferol y D3 colecalciferol (1). La vitamina D puede ser obtenida de la dieta, en pequeñas cantidades, a través del consumo de alimentos de origen animal y principalmente (D2 ), de forma endógena en la piel a través de la conversión del precursor 7-dehidrocolesterol por acción de la radiación ultravioleta B (2). Este proceso da origen a la forma pre D3 , la cual es convertida en 25OHD3 por la enzima CYP2R1. Posteriormente, es metabolizada por la enzima CYP27B1 a su forma activa 1,25 -dihidroxivitamina [1,25(OH)2 D3 ], la cual se une al receptor de la vitamina D (RVD) para desempeñar sus acciones genómicas (3). Para efectos de esta revisión la denominación vitamina D y 1,25(OH)2 D3, se emplearán como sinónimos. La vitamina D ha sido tradicionalmente relacionada con el metabolismo de calcio y fosfato y, en consecuencia, al mantenimiento de los huesos (4, 5). Sin embargo, la identificación del RVD en casi todas las células y tejidos humanos (6), abrió la puerta al estudio de funciones no relacionadas con el metabolismo de hueso. Algunas de estas funciones incluyen: efectos sobre el crecimiento (7, 8) diferenciación (9) y muerte celular (10); además de regular la función inmune (11, 12). En la presente revisión nos enfocaremos a los efectos que la vitamina D tiene sobre los diferentes componentes celulares y su respuesta, específicamente en el tracto intestinal y como contribuye al adecuado funcionamiento de este órgano.

Vitamina D y el RVD en el mantenimiento de la barrera intestinal

Ha sido ampliamente demostrado que el RVD, así como las enzimas necesarias para la conversión de los precursores de la vitamina D a su forma activa, son altamente expresa dos en las células intestinales (los enterocitos, colonocitos y células de Paneth) (13-15). A la vitamina D, se le atribuye un papel crítico en la regulación del calcio gastrointestinal y su eficiencia de absorción en el intestino. La vitamina D ha sido relacionada con la proliferación y diferenciación de diversos tipos celulares (16). En el tracto intestinal, se ha vinculado a la diferenciación de las células epiteliales intestinales en distintos linajes de células epiteliales intestinales especializadas como células de Paneth, células de Globet, células enteroendocrinas y enterocitos absortivos (17). Adicionalmente, la 1,25(OH)2D3 contribuye la formación de microvellosidades al estimular la expresión de enzimas como maltasa y fosfatasa alcalina, además de marcadores de diferenciación en el intestino delgado (18). Se ha demostrado también, que la vitamina D y su receptor, se encuentran activamente involucrados en el mantenimiento de la función de la barrera epitelial al regular la expresión de varias proteínas de uniones estrechas como Zonulina-1, Ocludinas y Claudinas (19) y de las uniones adherentes como E-caderina en las células epiteliales. 1,25(OH)2D3 incrementa la resistencia de mucosa transepitelial y restaura la integridad de las uniones estrechas posterior a un daño por lipopolisacárido in vitro (20). En relación al RVD, se ha documentado que contribuye a la protección de la mucosa intestinal al suprimir la apoptosis de las células intestinales (21). A pesar de no haber evidencia directa del efecto de la vitamina D sobre las células de Globet, se ha observado que el ratón deficiente del RVD, presenta almacenaje y secreción anormal de moco en estas células y puesto que el moco contribuye al adecuado funcionamiento de la barrera intestinal, este también sería un efecto protector del RVD en el tracto intestinal (22).

Vitamina D y su efecto en la regulación inmunológica del tracto intestinal

El tracto intestinal es un ambiente heterogéneo y estructuralmente complejo en donde convergen la microbiota (microorganismos comensales), elementos celulares (23) y tanto la vitamina como el RVD, resulta evidente el planteamiento del papel que la vitamina D tiene en la regulación de las interacciones de estos actores (24). Los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de la 1,25(OH)2D3 , han sido ampliamente reportados (25-27) y en el tracto intestinal estos son mecanismos clave en la prevención y resolución de enfermedad.

La regulación inmunológica es un proceso de suma importancia en este órgano, puesto que el sistema inmune debe tolerar la presencia de los microorganismos benéficos, pero al tiempo, debe mantener una vigilancia activa para evitar la invasión de microorganismos perjudiciales. Y es cuando este balance en las funciones inmunológicas se rompe, que se favorece el ambiente ideal para la aparición de patologías inflamatorias intestinales. Debido a la magnitud de estas tareas, la diversidad de elementos celulares inmunológicos, tanto de inmunidad innata como adaptativa, que están presentes en este órgano, es muy amplia (28). Se han reportado diferentes funciones de la vitamina D sobre células inmunes presentes en el intestino. A continuación, revisaremos los efectos que la vitamina D tiene sobre células inmunes residentes del intestino.

El primer paso para el establecimiento de la respuesta inmune es el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (del inglés PAMPs) o a daño (del inglés DAMPs), por parte de los receptores de reconocimiento de patrones (del inglés PRRs) presentes en las células inmunes (29). Las células dendríticas (del inglés DC), son células de inmunidad innata, que cuentan con un amplio repertorio de PRRs (30) y se especializan en la captura, procesamiento y presentación de antígenos a las células de inmunidad adaptativa (31). Lo anterior debido a su capacidad de migrar a los órganos linfoides y de aumentar la expresión de moléculas de coestimulación y del complejo principal de histocompatibilidad tipo II (del inglés MHC-II) posterior a la exposición a un antígeno no propio (32). La combinación e intensidad de las señales provistas por las DCs (DCs in munogénicas) promueven la proliferación y diferenciación de las diferentes subclases de células T cooperadoras (T CD4+) (33). Se ha reportado que la vitamina D promueve el desarrollo de DC denominadas tolerogénicas, capaces de inducir el desarrollo de células T reguladoras (Tregs) (34). Las DCs tolerogénicas tienen una expresión reducida de moléculas de coestimulación y disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias (35, 36). La estimulación del receptor de la RVD induce la producción de citocinas antiinflamatorias como IL-10 y disminuye la de citocinas pro inflamatorias como IL-12 en estas células (37). La actividad protectora de las DCs tolerogénicas inducidas por vitamina D (38), se ha evidenciado en un modelo de inmunodeficiencia combinada severa, en donde evitaron el desarrollo de colitis (39). La vitamina D inhibe también, la diferenciación y maduración de CD derivadas de monocitos humanos, favoreciendo la disminución de la expresión de moléculas de coestimulación como CD40, CD80 y CD86, además afecta su sobrevida (40, 41). El tracto intestinal, constantemente se expone a antígenos y la respuesta inmune debe discriminar entre aquellos provenientes de la dieta o de los organismos simbióticos y antígenos derivados de microorganismos invasores. En este sentido, los macrófagos, que son fagocitos que se encuentran en los tejidos, se especializan en mantenimiento de la homeostasis, la regulación de la inflamación y remodelación tisular. Estas células poseen un papel primordial en la protección inmunológica contra patógenos intestinales, producen citocinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (42). Los macrófagos, dependiendo el microambiente, pueden adoptar un fenotipo proinflamatorio (M1) o antiinflamatorio (M2) (43). Los macrófagos M1 han sido relacionados con el desarrollo de inflamación intestinal y la secreción de una gran cantidad de citocinas que participan en la respuesta inflamatoria (44). Por otra parte, los macrófagos M2 son asociados al mantenimiento de la salud intestinal (45). Las funciones de estas células, así como la respuesta inmune en general, requiere de señales regulatorias para activar los mecanismos inflamatorios cuando existe una amenaza y desactivarlos cuando ha sido erradicada, regresando a la homeostasis. Cuando la inflamación persiste en el tracto gastrointestinal, puede dar lugar a la aparición de diferentes patologías inflamatorias como la EII. Se ha reportado que los macrófagos M1 son pieza clave en este tipo de enfermedades por la producción constante de IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α y factor transformante β (TGF-β) (46, 47). En macrófagos humanos, se ha propuesto a la vitamina D como un mecanismo regulatorio en la respuesta de estas células (48). Se ha reportado que, tanto los monocitos (precursores de los macrófagos), como los macrófagos, expresan CYP27B1 y pueden convertir 25OHD3 a su forma activa 1,25(OH)2 D3 in vitro (49). La 1,25(OH)2 D3 inhibe la liberación de citocinas inflamatorias como IL-12 y el factor de Factor de Necrosis Tumoral Alpha (TNF-α) (50). Además, también se ha evidenciado el ligando de dominio del RVD, se puede unir al NLRP3 y suprime el ensamblaje del inflamasoma. El inflamasoma es un complejo proteico formado por caspasa 1, que media la liberación de pro-IL-1β y pro IL-18 a su forma activa (51). El efecto inhibitorio es incremen tado en presencia de vitamina D (52). El eje vitamina/RVD es un importante supresor de la respuesta inflamatoria en ma crófagos. La vitamina D puede modular el fenotipo de estas células, favoreciendo el perfil M2 por sobre el M1 (53). En presencia de vitamina D, los M2 incrementan la secreción de IL-10 y disminuyen la secreción de TNF-α (54). Adicional mente, la vitamina D producida por los monocitos o macrófagos, induce la expresión de péptidos antimicrobianos (PAM) como β-defensin y catelicidinas, que contribuyen a la destrucción de las membranas celulares de bacterias o virus (55). 

Otras células de inmunidad innata que residen en los intestinos son las células linfoides innatas (del inglés ILCs). Estas células, han emergido como cruciales células efectoras en diversas funciones fisiológicas intestinales como, defensa contra infecciones, remodelación de tejido dañado y mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal (56). Las poblaciones de ILCs se pueden agrupar en función de los factores de transcripción requeridos para su desarrollo y función, teniendo a T-bet para ILC1, GATA 3+ para ILC2 y RORγt+ para ILC3. En el intestino, el principal grupo es RORγt+ ILC3 que produce principalmente IL-22 e IL-17. IL-22 estimula a las células epiteliales a secretar PAM que protegen contra el crecimiento de bacterias patogénicas (57), también induce la expresión de mucinas y la diferenciación de células colónicas que ayudan a mantener la integridad de la barrera epitelial (58). Recientemente, ha sido demostrado que la deleción del RVD o la deficiencia de la 1,25(OH)2 D, reduce la población de ILC3 colónicos y daña la respuesta a bacterias invasoras (59).

Posterior al procesamiento de antígenos por las células de inmunidad innata, estas los presentan a células T CD4+, quienes se activan y diferencian en varias subclases. De acuerdo con el perfil de citocinas que producen (IL-4, IL-5, IL-13 and IL-10 IFN-γ e IL-17A), las células T CD4+ se cla sifican en Th1, Th2, Th17 y Tregs (60). Estas citocinas tienen efectos sobre la producción de anticuerpos por las células B y ayudan a potenciar las funciones efectoras de otras células inmunológicas, de ahí por qué también son denominadas células T cooperadoras (61). Las diferentes subclases de células Th exhiben diferentes funciones en la inmunidad protectora. El perfil Th1 tiene un papel crítico para la eliminación de patógenos intracelulares como virus, protozoarios y bacterias. Se caracterizan por la producción de IFN-γ, siendo esta citocina altamente eficiente en la activación de macrófagos (62). Las células Th1 también han sido relacionadas con el desarrollo de procesos autoinmunes (63).

El perfil Th2, caracterizado por la producción de IL-4 principalmente, aunque también producen IL-5 e IL-13. Estas células son requeridas en la defensa contra parásitos como los helmintos (64). Este perfil también participa en la respuesta alérgica y en asma. La IL-4 promueve el cambio de isotipo de los anticuerpos IgG1 hacia IgE. IL-5 favorece el reclutamiento de neutrófilos e IL-13 tiene funciones sobre las células de músculo liso y promueve la producción de moco por células epiteliales. Las citocinas producidas por el perfil Th2 pueden inducir la polarización de macrófagos a un perfil M2 (65).

Ha sido ampliamente demostrado que el perfil Th17, es fundamental en la defensa contra bacterias ex tracelulares y hongos. Las citocinas representativas de este perfil son IL-17A, IL-17F e IL-22 (66). A estas células T se les ha atribuido el desarrollo de diferentes tipos de autoinmunidad siendo un ejemplo las EII (67). Las IL-17 son efectivas para reclutar y activar neutrófilos, además de inducir la producción de IL-6. En el caso de IL-22, se ha establecido que es una citocina importante en la defensa de mucosas, en este sitio, estimula a las células a producir PAM y citocinas proinflamatorias.

Finalmente, las células Tregs, se caracterizan por la producción de IL-10 y TGF-β3. Estas células regulan la magnitud de la respuesta inmunológica mediante la inhibición de la diferenciación y las funciones de las células TCD4+. Las células Tregs son primordiales en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica (68).

Este balance entre la magnitud y duración de la respuesta celular es crucial para mantener la homeostasis, la desregulación de las funciones de las células TCD4+ o su activación cónica puede resultar en enfermedad. Por lo tanto, el control de la respuesta de estas células una vez eliminado el estímulo que la inició, es necesario para la resolución de la inflamación y la prevención de las patologías producidas por una activación crónica de las células T (69).

Robusta evidencia ha mostrado el papel de la 1,25(OH)2 D3 para modular funciones efectoras de las células T CD4+, in vitro (70). 1,25(OH)2 D3 promueve la diferenciación y funciones efectores de un perfil Th2 y Tregs. En estudios in vitro, células T humanas provenientes de pacientes con colitis ulcerativa, se pueden convertir en Tregs en presencia de agonistas de vitamina D (71). Además, 1,25(OH)2 D3, inhibe la producción de IL-2 (citocina necesaria para la sobre vida de las células T) e IFN-γ (72). También se ha observado que la forma activa de la vitamina D induce la producción de IL-10. La incubación de células TCD4+ intestinales con 1,25(OH)2 D3, reduce la frecuencia células productoras de IL-17, IL-22 e IFN-γ. En un modelo de colitis, la vitamina D, promovió un perfil de Tregs caracterizado por la producción de IL-10, TGF-β, FoxP3 y CTLA4 (73). Aunque los datos en humanos son límitados, estas evidencias obtenidas mediante modelos murinos, sugieren que la vitamina D, podría contribuir a la reducción de la inflamación a través de la inducción de perfiles anti-inflamatorios y regulatorios de células T.

En los intestinos, la gran cantidad de antígenos estimulan robustas respuestas humorales. Las células B que se en cuentran en los tejidos linfoides asociados al intestino y en los ganglios linfáticos regionales, se exponen crónicamente a los antígenos intestinales, lo que genera la población productora de anticuerpos más grande del organismo, de nominadas células plasmáticas de la lámina propia (74). Estas células plasmáticas producen inmunoglobulina A (IgA), que es activamente transportada por medio del receptor polimérico de inmunoglobulina (plgR) al lumen, en donde regula la población bacteriana (75).

La 1,25(OH)2 D3 regula la producción de células B y la secreción de inmunoglobulinas (76), también se ha mostra dos que células B en contacto con vitamina D, reducen el número de células plásmaticas y los niveles de IgA, IgG e IgM. Adicionalmente, las células B producen IL-10 en presencia de 1,25(OH)2 D3 (77, 78). Además, la vitamina D parece tener efecto en la forma ción de células B de memoria. Estas acciones podrían tener un impacto positivo sobre todo en patologías autoinmunes que afectan el intestino.

Vitamina D y la microbiota intestinal

La microbiota está constituida por una enorme cantidad de microorganismos comensales que colonizan nuestras mucosas. Esta comunidad incluye bacterias principalmente, aunque también se han identificado, hongos, virus y parásitos (aunque en menor medida) (79). Particularmente, la microbiota de los intestinos, está compuesta por aproximadamente 40 trillones de microorganismos con los que tenemos una relación simbiótica. Algunos ejemplos de los procesos en los que impacta la microbiota son: el metabolismo de carbohidratos no digeribles, la detoxificación de los ácidos biliares, la prevención de la colonización por patógenos, el ritmo circadiano, la respuesta nutricional y la inmunidad (80). Las funciones atribuidas a la microbiota y su impacto en salud han sido extraordinariamente revisadas por algunos investigadores (80, 81). Esta estrecha relación entre microbiota y hospedero requiere un apropiado funcionamiento inmunológico para prevenir que los microorganismos comensales sobre exploten los recursos del hospedero y al tiempo mantener la tolerancia inmune a los estímulos inocuos. Sin embargo, la perturbación de la microbiota intestinal (denominada disbiosis) por uso de antibióticos, dieta, deterioro de la barrera intestinal, alteraciones en el sistema inmune, etc., puede dar como resultado la diseminación de microorganismos comensales, la invasión de microorganismos patógenos y respuestas inmunes defectuosas. Por tanto, los procesos que regulan las interacciones microbiota-hospedero son sumamente im portantes para mantener la homeostasis. En ese sentido, ha sido mencionado en apartados anteriores, que la vitamina D contribuye a la producción de PAM como catelicidinas o defensinas (82, 83), por células inmunes y células de Paneth (84). Además, induce la producción de moco y favorece la integridad de la barrera intestinal, lo que ayuda a la compartimentalización de la microbiota. Aunque los efectos de la vitamina D, sobre la composición y diversidad de la microbiota intestinal en humanos es limitada y contradictoria, se ha reportado que, en personas sanas, la suplementación con vitamina D incrementó la proporción de Bacteroidetes y redujo la de Firmicutes (85). Ha sido reportado que esto se relaciona con la disminución de la inflamación y el mejora miento de la permeabilidad intestinal, lo que se traduciría en una mejor salud intestinal (86). En una revisión hecha por Bellerba y colaboradores, concluyen que hay una relación entre la vitamina D y la microbiota, señalando que los cambios más significativos afectan principalmente a las comunidades de Firmicutes, Actinobacterias y Bacteroidetes ya sea disminuyendo o aumentando su abundancia relativa (87). Finalmente, el RVD también podría influenciar la composición de la microbiota intestinal, especialmente a través de la regulación de la respuesta inmunológica (88).

Conclusión

Varios estudios han apuntado el papel fundamental de la vitamina D en la homeostasis intestinal. Su participación en procesos en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal, la modulación de la respuesta inmune y la composición de la microbiota, hacen de la vitamina D un candidato plausible en el tratamiento de patologías que afectan el tracto intestinal. Sin embargo, adicionales estudios son requeridos para establecer un consenso acerca de las dosis de vitamina D, así como los niveles necesarios para lograr los efectos moduladores en humanos, figura 1.

Conflicto de intereses

La autora declara que no tiene conflicto de intereses para la publicación del presente artículo.

Financiación

El artículo fue elaborado con recursos de la propia institu ción. No se recibieron recursos externos.

Palabras clave: Vitamina D Intestino Inflamación

2024-08-13   |   95 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 19 Núm.1. Enero-Junio 2024 Pags. 16-23 Rev Invest Cien Sal 2024; 19(1)