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Introducción

El envejecimiento es un proceso biológico complejo caracterizado por una disminución progresiva en la función y la viabilidad celular, así como una mayor susceptibilidad a enfermedades. Comprender los mecanismos moleculares subyacentes es crucial para desarrollar intervenciones terapéuticas efectivas. Los telómeros y la telomerasa han surgido como componentes clave en la biología del envejecimiento. Los telómeros son estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas que se acortan con cada división celular, mientras que la telomerasa es una enzima que puede alargar los telómeros y promover la proliferación celu lar. Este artículo revisa los principales descubrimientos sobre los telómeros, la telomerasa y su papel en el envejecimiento, abordando la estructura y función de los telómeros, el mecanismo de acortamiento telomérico, el impacto del estrés oxidativo y las posibles implicaciones terapéuticas.

Estructura y función de los telómeros

Los telómeros, esas secuencias repetitivas de ADN ubicadas en los extremos de los cromosomas, juegan un papel crucial en la estabilidad genómica y la integridad cromosómica. Su estructura única y función protectora son esenciales para mantener la viabilidad celular y prevenir la activación de respuestas de reparación del ADN. Son secuencias de ADN repetitivas (TTAGGG en humanos) situadas en los extremos de los cromosomas, que junto con un complejo de proteínas conocido como shelterina, protegen los cromosomas de la degradación y de la fusión con otros cromosomas. Las proteínas de shelterina incluyen TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 y RAP1, y desempeñan un papel crucial en la protección de los telómeros y en la regulación de su longitud (1). Sin esta estructura protectora, los extremos de los cromosomas serían reconocidos como daños en el ADN, desencadenando respuestas de reparación que pueden llevar a la inestabilidad genómica y a enferme dades como el cáncer (2). mantienen la estabilidad estructural del cromosoma y evitan la activación de respuestas celulares que podrían llevar a la apoptosis o al desarrollo de enfermedades. Durante la división celular, las enzimas responsables de la replicación del ADN no pueden copiar completa mente los extremos de los cromosomas. Este fenómeno, conocido como el problema del final de la replicación, resulta en un acortamiento progresivo de los telómeros con cada ciclo celular (3). Este acortamiento actúa como un reloj biológico que limita el número de divisiones que una célula puede experimentar antes de entrar en un estado de senescencia o muerte celular programada (4), figuras 1 y 2.

Telomerasa y mantenimiento telomérico

La telomerasa es una ribonucleoproteína que extiende los telómeros añadiendo secuencias repetitivas de ADN a los extremos de los cromosomas. Está compuesta por una subunidad proteica llamada TERT (reverse transcriptase) y una plantilla de ARN conocida como TERC, que guía la adición de las secuencias teloméricas (5). En la mayoría de las células somáticas, la actividad de la telomerasa es baja o ausente, lo que lleva al acortamiento telomérico y a la eventual senescencia celular. En contraste, la telomerasa está activa en células germinales, células madre y células cancerosas, permitiendo una proliferación celular ilimitada (6).

Mecanismos de acortamiento telomérico

Proceso de replicación y limitaciones: El proceso de replicación del ADN es fundamental para la proliferación celular, pero presenta limitaciones inherentes que afectan la longitud de los telómeros. Durante la replicación, la ADN polimerasa requiere un cebador de ARN para iniciar la síntesis de la nueva cadena de ADN. Una vez que el cebador se elimina, las regiones terminales de los cromosomas no se replican completamente, lo que resulta en un acortamiento gradual de los telómeros con cada ciclo de división celular (7). Esta pérdida incremental de secuencias teloméricas es un factor determinante en la senescencia replicativa, donde las células dejan de dividirse después de un número finito de divisiones, conocido como el límite de Hayflick (8).

Factores que aceleran el acortamiento telomérico: Además del problema del final de la replicación, varios factores externos pueden acelerar el acortamiento telomérico. Entre estos factores, el estrés oxidativo se destaca como uno de los más perjudiciales. Las especies reactivas de oxígeno (ROS), generadas como subproductos del metabolismo celular, pueden dañar el ADN telomérico debido a su alta susceptibilidad a la oxidación. La acumulación de daño oxidativo en los telómeros no solo acorta su longitud sino que también afecta la integridad del cromosoma, lo que puede desencadenar respuestas de reparación del ADN que contribuyen a la senescencia y a la apoptosis (9).

Estudios empíricos: Varios estudios empíricos han investigado la relación entre la longitud de los telómeros y la edad biológica. Por ejemplo, investigaciones han demostrado que los individuos con telómeros más cortos tienen una mayor propensión a desarrollar enfermedades crónicas y condiciones asociadas al envejecimiento, como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer (10). Además, estudios longitudinales sugieren que la tasa de acortamiento telomérico puede predecir la longevidad y la salud general, proporcionan do un biomarcador potencial para evaluar el envejecimiento biológico y el riesgo de enfermedades relaciona das con la edad (11).

Actividad de la telomerasa

La telomerasa es una enzima crucial para el mantenimiento de la longitud de los telómeros. Está compuesta por una subunidad catalítica (hTERT) y una plantilla de ARN (hTR), que permite la adición de secuencias teloméricas repetitivas a los extremos de los cromosomas. Esta actividad es esencial para la proliferación ilimitada de ciertas células, como las células germinales y las células madre, que necesitan mantener su capacidad de división a lo largo de la vida del organismo (12).

Regulación de la telomerasa

La regulación de la telomerasa es un proceso complejo y multifacético. En la mayoría de las células somáticas adultas, la actividad de la telomerasa es baja o ausente, lo que lleva al acortamiento progresivo de los telómeros y a la eventual senescencia celular. Sin embargo, en células germinales, células madre y células cancerosas, la telomerasa está activa, permitiendo una proliferación continua. Esta regulación diferencial es mediada por múltiples factores, incluyendo señales transcripcionales, modificaciones epigenéticas y la presencia de inhibidores específicos de la telomerasa (13).

Implicaciones terapéuticas

La capacidad de la telomerasa para extender la vida útil de las células ha llevado a investigaciones sobre su potencial terapéutico en enfermedades relacionadas con el envejecimiento y en la regeneración tisular. Por ejemplo, la activación de la telomerasa en células madre hematopoyéticas ha mostrado mejorar su capacidad de regeneración y prolongar su funcionalidad en modelos animales (14). Sin embargo, la activación indiscriminada de la telomerasa también con lleva riesgos, ya que puede favorecer la inmortalización de células precancerosas y promover el desarrollo de cáncer. Por lo tanto, cualquier intervención terapéutica que implique la modulación de la telomerasa debe ser cuidadosa mente controlada para evitar efectos adversos (15).

Impacto del estrés oxidativo en los telómeros

Los telómeros son particularmente vulnerables al daño oxi dativo debido a su alta densidad de guaninas, que son susceptibles a la oxidación. El estrés oxidativo, causado por la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), puede acelerar el acortamiento telomérico y comprometer la integridad de los cromosomas. Este daño oxidativo puede resultar en la pérdida de la protección telomérica, activando respuestas de reparación del ADN que llevan a la senescencia celular y a la apoptosis (16).

Mecanismos de protección contra el estrés oxidativo

Para contrarrestar el daño oxidativo, las células disponen de varios mecanismos de defensa antioxidante. Entre es tos mecanismos se incluyen enzimas como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa, que neutralizan las ROS y protegen los componentes celulares, incluyendo los telómeros. Sin embargo, la eficiencia de es tos sistemas antioxidantes disminuye con la edad, lo que puede contribuir al aumento del estrés oxidativo y al acortamiento telomérico en células envejecidas (17).

Estudios en modelos animales y humanos

Los estudios en modelos animales y en humanos han demostrado la importancia del estrés oxidativo en el acortamiento telomérico y en el envejecimiento. Por ejemplo, investigaciones en ratones deficientes en enzimas antioxidantes han mostrado un acortamiento telomérico acelerado y una mayor incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento. De manera similar, en humanos, los niveles elevados de estrés oxidativo están asociados con telómeros más cortos y un mayor riesgo de enfermedades crónicas, como enferme dades cardiovasculares y cáncer (18). Estos hallazgos subrayan la importancia de mantener un equilibrio redox adecuado para preservar la longitud telomérica y la salud celular.

Metodología

Para esta revisión, se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos científicas como PubMed, Scopus y Web of Science utilizando términos clave como “telómeros”, “telomerasa”, “envejecimiento celular”, “senescencia”, “estrés oxidativo” y “terapia génica”. Se seleccionaron artículos relevantes publicados en los últimos 20 años, abarcando estudios experimentales, clínicos y revisiones previas que abordaran los temas mencionados. La selección se basó en la calidad y relevancia de los estudios, así como en su contribución al entendimiento actual de los telómeros y la telomerasa en el envejecimiento.

Resultados

La revisión de la literatura revela una fuerte correlación entre el acortamiento telomérico y el envejecimiento celular. Estudios longitudinales han demostrado que la longitud de los telómeros disminuye con la edad y está asociada con una mayor incidencia de enfermedades crónicas y condiciones asociadas al envejecimiento, como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer19. Además, investigaciones en modelos animales han mostrado que la activación de la telomerasa puede extender la vida útil y mejorar la función de los tejidos, lo que sugiere un potencial terapéutico significativo (20).

Discusión

La evidencia sugiere que los telómeros y la telomerasa desempeñan roles críticos en la regulación del envejecimiento y la longevidad celular. El acortamiento telomérico actúa como un reloj biológico que limita la capacidad de división celular, mientras que la telomerasa puede contrarrestar este acortamiento y extender la vida celular. Sin embargo, la activación indiscriminada de la telomerasa plantea riesgos oncogénicos, lo que subraya la necesidad de enfoques terapéuticos cuidadosamente diseñados (21). La protección contra el estrés oxidativo también emerge como una estrategia crucial para mantener la longitud telomérica y prevenir la senescencia prematura. Futuros estudios deberán centrarse en desarrollar intervenciones que puedan equilibrar la actividad de la telomerasa y la protección antioxidante para maximizar los beneficios terapéuticos mientras se minimizan los riesgos.

Conclusión

La investigación sobre los telómeros y la telomerasa ha proporcionado importantes conocimientos sobre los mecanismos del envejecimiento celular y ha abierto nuevas vías para posibles intervenciones terapéuticas. A medida que avanzamos en la comprensión de estos procesos, es crucial desarrollar estrategias seguras y efectivas para modular la telomerasa y proteger los telómeros, con el objetivo de mejorar la salud y la longevidad humana. La combinación de enfoques que involucren la activación controlada de la telomerasa y la mitigación del estrés oxidativo puede ofrecer un camino prometedor para extender la vida saludable y combatir las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Conflicto de intereses

La autora declara no tener conflicto de intereses en la publicación del articulo.

Financiación

El estudio se realizó con recursos propios de la institución. No se emplearon recursos externos.

Palabras clave: Telómeros Telomerasa Envejecimiento celular Senescencia Terapia génica Estrés oxidativo.

2024-08-13   |   69 visitas   |   Evalua este artículo 0 valoraciones

Vol. 19 Núm.1. Enero-Junio 2024 Pags. 29-33 Rev Invest Cien Sal 2024; 19(1)